在選擇和論證起始物料時(shí)，申請人應(yīng)如何確定哪些生產(chǎn)步驟會影響原料藥的致突變雜質(zhì)譜？

作為確定哪些生產(chǎn)步驟會影響原料藥雜質(zhì)譜的一部分，申請人應(yīng)首先識別出可能在生產(chǎn)工藝中生成或引入的致突變物質(zhì)，然后確定哪些步驟產(chǎn)生的遺傳毒性雜質(zhì)達(dá)到了影響原料藥雜質(zhì)譜的水平（參見問答5.2）。

ICH M7中的危害分析要素可以用來確定哪些實(shí)際存在或潛在的雜質(zhì)被認(rèn)為是具有致突變性的。對于選擇和論證起始物料，建議采用以下方法：

應(yīng)該評估原料藥中已經(jīng)確定的雜質(zhì)（實(shí)際存在的雜質(zhì)）的致突變性。

應(yīng)該評估從市售化學(xué)品到原料藥的合成過程中所用的試劑、溶劑和化學(xué)品的致突變性。需要注意的是，最終擬定的起始物料之前步驟中的一些試劑、溶劑和化學(xué)品的遺傳毒性也應(yīng)該進(jìn)行評估。

致突變物質(zhì)如果是市售的前體或合成中間體中的雜質(zhì)，或者是合成副產(chǎn)物，也可能會出現(xiàn)在原料藥中并達(dá)到與安全相關(guān)的水平。但是，這類致突變雜質(zhì)和副產(chǎn)物通常會比試劑、溶劑和中間體出現(xiàn)的水平要低很多。因此，此類雜質(zhì)從前期反應(yīng)步驟殘留到原料藥的風(fēng)險(xiǎn)要比相同步驟中試劑、溶劑或中間體殘留到原料藥的風(fēng)險(xiǎn)要低。申請人應(yīng)使用基于風(fēng)險(xiǎn)的推理來確定在哪些步驟應(yīng)該對此類潛在雜質(zhì)進(jìn)行危害性評估，如果確認(rèn)了合成過程中哪些步驟需要對這些雜質(zhì)和副產(chǎn)物進(jìn)行致突變性評估，則需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估討論。

對于市售的化學(xué)品作為起始物料，并且在原料藥合成靠后步驟引入時(shí)（且其合成路線已知），應(yīng)評估該化學(xué)品合成的最后步驟中潛在的致突變性雜質(zhì)。在此情形下，因?yàn)橐呀?jīng)根據(jù)商業(yè)可獲得性選擇其為起始物料，應(yīng)使用致突變性評估保證起始物料的控制是充分的。

在對潛在致突變性雜質(zhì)評估過程中所收集的信息可以在申報(bào)資料中提交，這些資料在多個(gè)方面可能是極有價(jià)值的。例如，所擬起始物料的制定依據(jù)應(yīng)包括證明所擬起始物料的上游（即合成路線更前面）沒有緊鄰步驟對原料藥雜質(zhì)譜形成影響。還有，所擬起始物料至原料藥的生產(chǎn)步驟中致突變雜質(zhì)形成和清除信息，或者是這些雜質(zhì)在所擬起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的受控信息可以用來支持所擬控制策略的適用性。ICH Q11對“持續(xù)存在”雜質(zhì)的特例也適用于致突變性雜質(zhì)（參見問&答5.3）。此外，如果涉及致突變性試劑或雜質(zhì)的步驟不會影響原料藥的雜質(zhì)譜（參見問&答5.5），則這些步驟可以在起始物料之前。

在此問&答中給出的危害分析、致突變性雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)識別及其控制方法與ICH M7的原則相一致。此外，本問&答也不適用于ICH M7不適用的原料藥和適應(yīng)癥類型（例如，遺傳毒性原料藥、ICH S9所說的晚期癌癥）。但是，ICH M7并未給出如何將致突變性雜質(zhì)評估用于論證選擇適當(dāng)起始物料的具體指南。本問&答根據(jù)ICH Q11對于原料藥雜質(zhì)譜的影響概念，說明了ICH M7指導(dǎo)原則在起始物料選擇和論證上的應(yīng)用。